花开两朵，各表一枝。今天只谈基因泰克在抗体发现上的转型。如果您了解基因泰克的历史，就会知道从大约2000年到2010年基因泰克在体外展示技术平台的投入巨大，代表人物是德夫西度(Sachdev Sidhu)。在噬菌体展示和全合成抗体文库上的投入以德夫西度2008年的离职结束。巧合的是，另一个基因泰克的传奇人物保罗卡特(Paul Carter)在德夫西度加入基因泰克抗体工程部门后离职，然后又在2010年返回基因泰克重新执掌抗体工程部门。这其中发生了什么？

让我们来看一篇文章(Hotzel I et al, 2013 mAbs)，这篇文章是保罗卡特和鲍勃凯利(Robert Kelley)一起发表的。保罗和鲍勃都是基因泰克的早期员工，不同的是保罗选择了外出流放十年而鲍勃在过去三十年一直坚守在基因泰克的抗体工程部门。保罗卡特重回基因泰克执掌抗体工程部门以后，看这俩老哥们做的第一件事是什么。这篇文章要解决的问题只有一个，那就是噬菌体展示出来的抗体在药物动力学(Pharmacokinetics)上是不是比人源化抗体差？我想保罗卡特回归以后，面临德夫西度留下来的烂摊子，夜里睡不着觉。一方面要解决新药研发效率的问题，另一方面要理顺技术路线（拨乱反正）。基因泰克在上世纪九十年代的抗体工程非常卓有成效，上市了美罗华(Rituxan)、曲妥珠(Herceptin)等抗体药。但从2000年开始大量投入基于噬菌体展示技术的高通量筛选以后，新药产出效率却大大下降。何去何从（如何力挽狂澜）？是保罗卡特回归以后面临的首要问题。讲清楚了这篇文章的背景，让我们来看一个数据。

这个图的Y轴是单抗药在食蟹猴体内的清除速率(mL/day/kg)，数值越大则药物动力学越差。X轴是52个已经上市或者是在研的抗体药物，包括大家耳熟能详的贝伐珠单抗、美罗华单抗、曲妥珠单抗、奥马珠单抗和帕妥珠单抗。

从图上我们可以看到，在清除速率小于10 mL/day/kg的时候，药物动力学非常不错。所以，在食蟹猴体内的清除速率10mL/day/kg（图中蓝色虚线）可以做为一个药物动力学好坏的分界值。从噬菌体展示来的抗体在食蟹猴体内的清除速率的中位值是9.0 mL/day/kg，人源化抗体在食蟹猴体内的清除速率的中位值是6.5mL/day/kg，作者说的很清楚，统计学上没有显著差异（p=0.28）。但是作者没有告诉你的是，从噬菌体展示来的抗体和人源化抗体如果单独和全人抗体比较的话，是不是有统计学上的显著差异？这个比较没有做，很有可能是因为全人抗体的数据比较少，所以，做统计学上的比较从科学上来讲不严谨。但从有限的全人抗体数据来看，全人抗体在食蟹猴体内的清除速率的中位值大概是3.1 mL/day/kg，大家可以自行做个比较判断（Fig 2a）。虽然保罗卡特和鲍勃ž凯利在文章中没有特意去比较全人抗体和其它抗体在药物动力学上的差异，我想他们肯定被这个发现所震惊。因为基因泰克在2013年以后在抗体发现技术路线上的布局充分说明了这一点。从2013年开始，基因泰克开始摒弃基于噬菌体展示的全合成抗体发现，并且大力投入基于单细胞抗体发现技术的体内抗体发现。如果单从影响因子来论的话，这篇文章在学术界的影响力不大。但是，对基因泰克的抗体工程/发现却是承前启后的，因为它回溯总结了过去二十年的成败，为将来二十年指引了方向。让我们来看看下一个五年基因泰克在新药产出率上是不是有显著改观。